當藥品處方、生產(chǎn)工藝、生產(chǎn)地點和生產(chǎn)規(guī)模等發(fā)生變更后，**需要驗證的問題就是變更前后產(chǎn)品質(zhì)量是否保持一致。對于口服固體制劑而言，溶出度或釋放度對比研究是比較變更前后產(chǎn)品相似性或差異程度的一個重要工具。為保證該對比研究能提供有效的信息，shou先此項研究需要結合藥物的生物學性質(zhì)及制劑特性展開，其次要采用合理的方法對研究結果進行統(tǒng)計分析。本文將針對普通口服制劑的溶出對比研究提出一些建議。
一、 實驗方法
    為保證測定結果具有一定的統(tǒng)計意義，并且盡可能減少其他變量的影響，試驗中需關注以下問題：
    （1）變更前后樣品測試需采用相同的儀器，盡可能在同**進行。 
    （2）一般每批樣品**少采用12個劑量單位（如片劑為12片，膠囊為12粒）進行測定。除0時外，一般**少選擇3個時間點進行測定，如5、15、30、45min，或采用其他適宜的時間間隔取樣，直到藥物溶出90%以上或達到溶出平臺，計算各時間點藥物溶出百分比，繪制每批樣品藥物溶出曲線。
    （3）除0時外，第1個時間點溶出結果的變異系數(shù)不得過20%，從第2個時間點****后1個時間點的溶出結果的變異系數(shù)應小于10%[參考文獻1]。
    下面根據(jù)原料藥生物學性質(zhì)的不同，分類闡述：
    1．原料藥屬于高溶解性，高滲透性的
    此類藥物溶出比較建議shou先選擇在900mL0.1N HCl中進行，可采用藥典收載的轉藍法（轉速100rpm），也可選擇藥典收載的槳法（轉速50rpm）。如果15分鐘內(nèi)（一般認為餐后胃平均保留T50%是15-20分鐘）藥物溶出85%以上，則不需要再比較其他pH條件下或介質(zhì)中藥物溶出情況。如果15分鐘內(nèi)藥物溶出未達到85%，則需要按下述2或3對變更前后溶出行為進行比較。
    2．原料藥屬于高溶解性，低滲透性的
    此類藥物由于滲透性低而溶解性好，藥物的滲透性是體內(nèi)吸收的限速步驟，而主要不取決于制劑的溶出。因此， 一般不需要在不同PH條件下考察產(chǎn)品變更前后溶出情況。溶出比較研究可選擇質(zhì)量標準中規(guī)定的檢查方法進行，如標準中未收載溶出度檢查方法，可選擇產(chǎn)品申請上市注冊時質(zhì)量研究和穩(wěn)定性考察中選擇的溶出度檢查方法。
    3．原料藥屬于低溶解性、高滲透性的
    由于此類藥物滲透性高，藥物的溶出過程可能是體內(nèi)吸收的限速步驟，因此，建議考察不同PH條件下變更前后產(chǎn)品溶出情況，可選擇水、0.1N鹽酸及pH 4.5-7.5緩沖液三種介質(zhì)進行比較。對于膠囊或含明膠包衣的片劑，可采用含酶的人工胃液或人工腸液進行。如無特殊情況，溶出比較研究一般不使用含有機溶劑的介質(zhì)（如乙醇-水體系）進行。如有充分的依據(jù)，介質(zhì)中可使用適量的表面活性劑。如果原料藥或處方中輔料屬于PH非敏感型的，溶出曲線比較可僅采用2種緩沖體系進行。
二、統(tǒng)計分析方法
    變更前后溶出曲線比較可采用適宜的統(tǒng)計學方法進行。
    溶出曲線比較可采用模型依賴法，即一些用于描述藥物溶出曲線的數(shù)學模型，如線性模型、Weibull模型等。進行此類統(tǒng)計學比較，一般先根據(jù)變更前的代表性批次的溶出曲線，選擇**合適的模型，建議采用不超過三個參數(shù)的模型（例如線性、二次方、對數(shù)、概率和Weibull模型），再對模型的參數(shù)進行統(tǒng)計學比較，基于對已批準的標準批次的測試單位（例如膠囊或片）的匹配模型的參數(shù)變化設置相似區(qū)間，以測試批次和參比批次間的模型參數(shù)計算MSD，估計在兩個批次間真實差別的90%可信區(qū)間，比較可信區(qū)間和相似區(qū)間的限度。如果可信區(qū)間是在相似區(qū)間的范圍內(nèi)，則認為測試批次與參比批次有相似的溶出曲線。
    溶出曲線比較也可選擇非模型依賴方法，如可通過計算相似因子f2比較變更前后溶出行為的相似性，當f2數(shù)值在50-100范圍認為兩條溶出曲線是相似的。
    f2=50log{[1+（1/n）t=1n（Rt-Tt）2]-0.5100}
    上述公式中n為時間點（n≥3），Rt是變更前制劑藥物溶出平均百分數(shù)，Tt是變更后制劑藥物溶出平均百分數(shù)。采用相似因子比較法需滿足以下條件：
    ●  取樣時間點除0時外，**少有3個
    ●  每個處方樣品**少采用12個劑量單位
    ●  只能有一個時間點藥物溶出達到85%以上
    ●  從第2個時間點****后1個時間點溶出結果的變異系數(shù)應小于10%
    ●保證藥物溶出90%以上或達到溶出平臺
    如果藥物在15min內(nèi)溶出達到85%以上，可以認為兩批產(chǎn)品溶出行為是相似的，不需要通過統(tǒng)計學方法對數(shù)據(jù)分析判定。
【附注】
    1 藥物的水溶解性
    主要反應藥物在生理PH條件下的溶解性情況。研究工作一般在37±1℃條件下，pH1—7.5的水性介質(zhì)中進行測定，繪制被測藥物的pH—溶解度曲線?？筛鶕?jù)藥物的離子化特性選擇pH測定點，例如，當藥物的pka為3—5時，藥物的溶解度建議在pH=pka, pH=pka+1, pH=pka-1, pH=1和pH=7.5處測定。藥典收載的緩沖溶液可用于藥物溶解度的研究。
    藥物水溶解性可根據(jù)pH1—7.5范圍溶解藥物單次**大給藥劑量的介質(zhì)的體積來決定。在pH1—7.5范圍，如果單次**大給藥劑量的藥物可溶于不多于250 ml的介質(zhì)中，則該藥物認為是高溶解性的。
    2 藥物的滲透性
    藥物滲透性分類以測定藥物透過人體腸壁膜量為直接依據(jù)，而藥物在人體吸收程度（指藥物吸收比例，而不是系統(tǒng)生物利用度）只是間接依據(jù)。
    藥物滲透性的測定可采用人體實驗方法或其他能預測藥物體內(nèi)吸收程度的非人體實驗方法。人體實驗方法包括質(zhì)量平衡法、**生物利用度法和小腸灌流法等。利用未標記穩(wěn)定同位素或標記放射性同位素進行的藥物藥代動力學質(zhì)量平衡研究可以反映藥物的吸收程度，但對多數(shù)藥物研究結果顯示，此方法測定結果變異程度大，一般優(yōu)先考慮采用其它方法。以靜脈注射給藥為對照，測定口服給藥的**生物利用度某些情況下可以間接反映藥物吸收情況，如無法證明藥物在胃腸道內(nèi)是否穩(wěn)定的情況下，藥物吸收程度達到90%以上時，該藥物被認為是高滲透性的。其他能預測藥物體內(nèi)吸收程度的非人體實驗方法也可作為判定藥物滲透性的依據(jù)，如使用適宜的動物模型進行體內(nèi)或在體灌腸研究，使用人或動物腸組織切樣進行體外滲透性實驗，體外表皮單細胞培養(yǎng)通透性實驗。上述實驗可參照相關技術指導原則進行。考慮藥物在透過胃腸壁膜前可能會有部分降解，為證明藥物從胃腸道消除是由于藥物透過胃腸壁膜而不是發(fā)生降解，研究中需注意考察藥物在胃腸道中的穩(wěn)定性。多數(shù)情況下，一種實驗方法已經(jīng)可以說明藥物的滲透性（如90%以上的藥物可在尿中回收）。當一種方法不能確定藥物的通透性時，可用兩種不同的方法。此外，藥物的化學結構或某種理化性質(zhì)（如分配系數(shù)等）也可為藥物滲透性提供有用的信息。
    對于前體藥物，其滲透性取決于前體藥物向藥物轉化的機制和部位。如果前藥在透過腸壁膜后轉化為藥物，則需測定前藥的滲透性；反之，如果前藥在胃腸道內(nèi)已就轉化為藥物，則應測定藥物的滲透性
【參考文獻】
1、Dissolution Testing of Immediate Release Solid Oral Dosage Forms. U.S. Department of Health and Human Services. Food and Drug Administration. Center for Drug Evaluation and Research (CDER).