摘要：目的　通過對中G藥典、美G藥典和英G藥典中溶出度、釋放度測定方法的比較，使廣大藥物分析工作者了解其異同，為新藥開發(fā)及進(jìn)出口檢驗服務(wù)。方法　就其歷史沿革，**新版所采用的儀器裝置和結(jié)果判定等方面進(jìn)行比較和討論。結(jié)果　三G藥典收載的儀器裝置各有異同，結(jié)果判定差異較大，應(yīng)引起注意。結(jié)論　如何能準(zhǔn)確有效地監(jiān)控藥物釋放過程，仍是有待深入研究和完善的課題。
關(guān)鍵詞　溶出度；釋放度；中G藥典；美G藥典；英G藥典
中圖分類號：R921　文獻(xiàn)標(biāo)識碼：E
文章編號：1001-2494(2000)07-0491-04
　　溶出度和釋放度是指藥物從片劑、膠囊劑和其它緩釋、控釋制劑中，在規(guī)定介質(zhì)內(nèi)，在一定條件下的溶出速度和溶出程度，是評價藥物制劑質(zhì)量的內(nèi)在指標(biāo)，是制劑質(zhì)量控制的重要手段。
　　在藥檢工作中，經(jīng)常要查閱中G藥典、美G藥典和英G藥典。中G藥典是我G藥品的**高法典，而美G藥典和英G藥典由于歷史悠久，技術(shù)先進(jìn)又具有代表性，在世界各G有較大影響。有些G家沒有藥典，而以美G藥典和英G藥典為標(biāo)準(zhǔn)，在世界藥品貿(mào)易中也常以其標(biāo)準(zhǔn)來要求。綜觀新版三G藥典所收載的溶出度、釋放度檢查方法在很多方面趨向一致，但又在某些方面存在差別。下面僅就其歷史沿革，**新版所采用的儀器裝置和結(jié)果判定要求等方面進(jìn)行比較和討論。
1　歷史沿革
1.1　中G藥典
　　中G藥典在1985年版引入溶出度檢查法時，設(shè)定籃法、槳法及類似于流室法的裝置等3種裝置，1990年版僅保留了前2種裝置，1995年版中增訂了小杯法裝置，并引入了釋放度檢查法，**2000年版又增加了測定透皮貼劑釋放度所需的槳碟裝置，方法發(fā)展很快。
1.2　美G藥典
　　美G藥典自1970年版（第18版）率先引入溶出度檢查法，**初只設(shè)轉(zhuǎn)籃法裝置，且無圖例。1975年版（第19版）增加了轉(zhuǎn)籃法的圖例，但與現(xiàn)在試驗的籃法裝置也不相同。1980年版（第20版）增設(shè)了槳法裝置和改造后的崩解儀兩種裝置，未給出圖例，也無統(tǒng)一的儀器配件尺寸規(guī)格。1985年版（第21版）起，規(guī)定了與現(xiàn)在溶出度試驗所用籃法、槳法相同的裝置，并引入釋放度檢查法，對緩釋、腸溶制劑的溶出進(jìn)行監(jiān)控，裝置與溶出度檢查裝置相同。1990年版（第22版）在上述規(guī)定的基礎(chǔ)上，又增加了測定透皮貼劑的三種裝置：槳碟法(paddle over disk)，筒法(cylinder)及往復(fù)碟法(reciprocating disk)。**美G藥典1995年版（第23版），用于溶出度、釋放度測定的儀器增**7種，而**新版2000年版（第24版）在此基礎(chǔ)上又進(jìn)一步在設(shè)備上增加和完善，以適應(yīng)更多劑型的要求。目前美G藥典第24版已成為收載溶出度、釋放度測定方法**多，規(guī)定**為詳盡的藥典。
1.3　英G藥典
　　英G藥典在1973年版中規(guī)定了地高辛片的溶出度和釋放度檢查，在1988年版引入溶出度檢查法，設(shè)籃法、槳法兩種裝置，1993年版增加流室法裝置，但未規(guī)定藥物釋放度檢查法。在1998年版中，有關(guān)內(nèi)容變化較大，按G際協(xié)調(diào)會（ICH）提出的要求，將試驗片（個）數(shù)由5改為6，還增加了透皮貼劑的溶出度測定法(dissolution test for transdermal patches)，并相應(yīng)規(guī)定了3種裝置。
　　由三G藥典溶出度和釋放度檢查法的歷史沿革可見，隨著藥品品種的增加，各G藥典對藥品的溶出度，釋放度檢查越來越重視，要求也越來越嚴(yán)格。**新版三G藥典各論中收載的溶出度、釋放度檢查品種數(shù)量見表1。
表1　**新版三G藥典各論中收載的溶出度、釋放度檢查品種數(shù)量比較
　藥典名稱 溶出度檢查品種數(shù) 釋放度檢查品種數(shù)
中G藥典2000年版 180 15
美G藥典第24版 515 36
英G藥典1998年版 　83 　0
注: 英G藥典中尚未引入釋放度概念，其收載的少數(shù)緩釋、腸溶制劑列在溶出度項下進(jìn)行檢查
2　中、美、英三G新版藥典所采用的儀器裝置
2.1　中G藥典2000年版
　　中G藥典對溶出度和釋放度檢查分開描述。對釋放度的測定又分為緩釋制劑、腸溶制劑和透皮貼劑三種。
　　中G藥典2000年版收載的籃法、槳法2種裝置與美G藥典和英G藥典收載的相應(yīng)裝置一致，另增加的小杯法是具有中G特色的方法，實際為縮小容積的槳法。上述3種裝置既用于溶出度的測定又用于釋放度的測定。釋放度測定中增訂的透皮貼劑的釋放度檢查以槳法裝置為基礎(chǔ)，用統(tǒng)一規(guī)格的網(wǎng)碟固定貼片。網(wǎng)碟為雙層，將貼片除去背襯夾于其中。此固定方法與美G藥典第24版和英G藥典1998年版中采用的單碟片方法不同，但與英G藥典中池法（cell method）類似。網(wǎng)碟除形式不同外，其大小也不相同。中G藥典的網(wǎng)碟較大，因此在杯中放置位置較高。由于網(wǎng)碟的放置位置不同，取樣點的位置也有所不同。值得注意的是，透皮貼劑釋放度檢查中應(yīng)恒溫于(32±0.5)℃，而非其他劑型檢查方法中的(37±0.5)℃。
2.2　美G藥典第24版
　　在本版藥典中對溶出度和釋放度檢查分開描述。
2.2.1　溶出度　收載裝置1（籃法）和裝置2（槳法）2種，其結(jié)構(gòu)和規(guī)格與中G藥典2000年版、英G藥典1998年版收載的裝置一致。
2.2.2　釋放度　對釋放度的測定又分為緩釋制劑(extended-release articles)、腸溶制劑［delayed-release (enteric-coated) articles］和透皮給藥系統(tǒng)(transdermal delivery systems)3種。
　　緩釋制劑　除裝置1和2外，還推薦了裝置3（往復(fù)筒法reciprocating cylinder）和裝置4（流室法flow-through cell）兩種裝置。
　　裝置3有些類似于崩解儀，儀器包括一圓柱狀平底玻璃容器，置恒溫水浴中。另有一可作往復(fù)運動的玻璃圓筒。試驗時將供試品裝入玻璃圓筒中（玻璃圓筒上下兩端用篩網(wǎng)封閉），在平底玻璃容器中做上下往復(fù)運動，在規(guī)定時間點取樣測定。取樣時應(yīng)升起往復(fù)筒，取樣點位置在玻璃容器底部和液面中間。
　　裝置4與英G藥典收載的流室法相同。儀器分大小兩個規(guī)格，均由溶劑儲存瓶，恒流泵，溫控流通池，濾器和樣品收集器組成。試驗時將供試品置于流通池的玻璃珠表面或固定在金屬架片上，并在池頂安好濾膜和濾器，開始試驗，用循環(huán)法或非循環(huán)法收集流出的溶液，按各論中方法檢測。
　　延遲釋放制劑（腸溶制劑）　儀器裝置為裝置1或2。
　　透皮給藥系統(tǒng)（TDS）　收載3種裝置，即裝置5～7。水浴溫度均為(32±0.5)℃。
　　裝置5：槳碟法，系在裝置2 的基礎(chǔ)上加一個支持透皮貼片的碟片，碟片為單片，利用黏合劑或Cuprophan膜固定透皮貼片。
　　裝置6：筒法，此儀器與裝置1有些相似，只是用不銹鋼圓筒代替轉(zhuǎn)籃。試驗中用黏合劑或Cuprophan膜固定透皮貼片，放入杯中試驗，在規(guī)定時間取樣測定。
　　裝置7：往復(fù)碟法（reciprocating disk），此儀器根據(jù)貼片的形狀和用途不同設(shè)計4種樣品支持架，其中兩種用于口服緩釋片的測定。試驗時，將透皮貼片的背襯除去，將其固定于相應(yīng)的樣品架上，并使樣品浸于溶出介質(zhì)中。試驗中機(jī)械裝置帶動樣品架按規(guī)定的頻率和振幅做上下往復(fù)運動，在規(guī)定時間取樣測定。
2.3　英G藥典1998年版
　　英G藥典1998年版中對片劑和膠囊劑及透皮貼劑的溶出度檢查分開描述，但未提出釋放度檢查法。正文中收載的幾個緩釋制劑大多未明確規(guī)定檢測方法。
2.3.1　片劑和膠囊劑的溶出度測定法　片劑和膠囊劑的溶出度檢查法設(shè)置了籃法、槳法和流室法三種裝置。本版與上一版藥典不同的是，本版將轉(zhuǎn)槳的尖角改為了圓角。
2.3.2　透皮貼劑的溶出度測定法　透皮貼劑的溶出度測定法收載了3種裝置：①槳碟法裝置，與美G藥典24版中裝置5相同。②池法裝置,以槳法裝置為基礎(chǔ)，采用提取池(extraction cell)固定樣品。③轉(zhuǎn)筒法(rotating cylinder method)裝置，與美G藥典24版中裝置6相同。
　　從以上的比較可見，三G藥典收載的儀器裝置各有異同，其中以美G藥典收錄的儀器裝置種類**多。
3　結(jié)果判定
3.1　中G藥典2000年版
3.1.1　溶出度測定法　檢查的6片（個）中每片（個）的溶出量，按標(biāo)示含量計算，均應(yīng)不低于規(guī)定限度（Q）；除另有規(guī)定外，限度（Q）為標(biāo)示量的70％。如6片（個）中僅有1片（個）低于規(guī)定限度，但不低于Q－10％，且其平均溶出度不低于規(guī)定限度時，仍可判為符合規(guī)定。如6片（個）中有1片（個）低于Q－10％，應(yīng)另取6片（個）復(fù)試，初復(fù)試的12片（個）中僅有2片（個）低于Q－10％，且其平均溶出度不低于規(guī)定限度時，亦可判為符合規(guī)定。供試品的取用量如為2片（個）或2片（個）以上時，計算每片（個）的平均溶出量，均不得低于規(guī)定限度（Q）；不再復(fù)試。
3.1.2　釋放度測定法　**法：用于緩釋、控釋制劑。照溶出度測定法項下進(jìn)行，但**少采用3個時間取樣。除另有規(guī)定外，應(yīng)符合下述規(guī)定：6片（個）中每片（個）各時間測得的釋放度按標(biāo)示量計算，均應(yīng)符合規(guī)定。如各時間測定值有1片（個）不符合規(guī)定范圍，但其平均釋藥量均符合規(guī)定范圍，仍可判為符合規(guī)定；如**后時間釋藥量有1片（個）低于規(guī)定值10％，且不低于20％者，應(yīng)另取6片（個）進(jìn)行復(fù)試。初復(fù)試的12片（個），其平均釋藥量均應(yīng)符合各時間規(guī)定范圍，且**后時間釋藥量低于規(guī)定值10％者不超過2片（個），亦可判為符合規(guī)定。
　　第二法：用于腸溶制劑。除另有規(guī)定外，應(yīng)符合下列規(guī)定。
　　酸中釋放量：6片（個）中每片（個）釋放量均應(yīng)不大于標(biāo)示量的10％，如有1片（個）大于10％，其平均釋放量不大于標(biāo)示量的10％，仍可判為符合規(guī)定。
　　緩沖液中釋放量：6片（個）中的每片（個）釋放量按標(biāo)示量計算，應(yīng)不低于規(guī)定限度（Q），除另有規(guī)定，Q為標(biāo)示量的70％。如6片（個）中僅有1片（個）低于規(guī)定限度，但不低于Q－10％，且其平均釋放度不低于規(guī)定限度時，仍可判為符合規(guī)定。如6片（個）中有1片（個）低于Q－10％，且不低于Q－20％，應(yīng)另取6片（個）復(fù)試。初復(fù)試的12片（個）中僅有2片（個）低于Q－10％，且其平均釋放量不低于規(guī)定限度時，亦可判為符合規(guī)定。
　　第三法：用于透皮貼劑，判斷標(biāo)準(zhǔn)同**法。
　　以上結(jié)果判斷中所示的10％，20％是指相對于標(biāo)示量的百分率（％）。
3.2　美G藥典第24版
3.2.1　溶出度　按下面三個步驟進(jìn)行測試，凡符合其中一個步驟的要求，即判為符合規(guī)定。①取供試品6片（個），每片（個）溶出量按標(biāo)示量計算，均應(yīng)不低于規(guī)定限度Q＋5％。若不符合，做下步試驗。②另取6片（個）測試，初復(fù)試的12片（個）中應(yīng)無溶出量低于Q－15％者，且其平均溶出量應(yīng)不低于規(guī)定限度。若不符合，做下步試驗。③另取12片（個）測試，初復(fù)試的24片（個）中應(yīng)無溶出量低于Q－25％者，且低于Q－15％者不多于2片（個），其平均溶出量應(yīng)不低于規(guī)定限度。
　　美G藥典24版新增了取樣混合后（pooled sample）進(jìn)行測定的溶出度方法及結(jié)果判斷：分三個階段試驗，符合任一階段要求，即判為符合規(guī)定。①取供試品6片（個），其平均溶出量應(yīng)不低于規(guī)定限度Q＋10％。若不符合，做下步試驗。②另取6片（個）測試，初復(fù)試的12片（個）的平均溶出量應(yīng)不低于規(guī)定限度Q＋5％。若仍不符合，做下步試驗。③另取12片（個）測試，初復(fù)試的24片（個）的平均溶出量應(yīng)不低于規(guī)定限度Q。
　　以上結(jié)果判斷中所示的5％，10％，15％，25％是指相對于標(biāo)示量的百分率（％）。
3.2.2　釋放度　分緩釋制劑、腸溶制劑、透皮給藥系統(tǒng)三種。
　　緩釋制劑　按下面三個步驟進(jìn)行測試，凡符合其中一個步驟的要求，即判為符合規(guī)定。①供試品6片（個）各規(guī)定時間測得的釋藥量應(yīng)在規(guī)定范圍內(nèi)，**后時間點釋藥量應(yīng)不低于規(guī)定值。若不符合，做下步試驗。②另取6片（個）測試，初復(fù)試的12片（個）在各規(guī)定時間測得的平均釋藥量應(yīng)在規(guī)定范圍內(nèi)，**后時間點平均釋藥量應(yīng)不低于規(guī)定值，且在規(guī)定時間內(nèi)不得有釋藥量超出規(guī)定范圍10％者，在**后時間釋藥量不得有低于規(guī)定值10％者。若不符合，做下步試驗。③另取12片（個）測試，初復(fù)試的24片（個）在各規(guī)定時間測得的平均釋藥量應(yīng)在規(guī)定范圍內(nèi)，**后時間點平均釋藥量應(yīng)不低于規(guī)定值。24片（個）中超出規(guī)定范圍10％者不得多于2片；**后時間釋藥量低于規(guī)定范圍10％者不得多于2片，且在規(guī)定時間內(nèi)不得有釋藥量超出規(guī)定范圍20％者，在**后時間釋藥量不得有低于規(guī)定值20％者。
　　以上結(jié)果判斷中所示的10％，20％是指相對于標(biāo)示量的百分率（％）。
　　延遲釋放制劑（腸溶制劑）　酸中釋放量：按下面三個步驟進(jìn)行測試，凡符合其中一個步驟的要求，即判為符合規(guī)定。①6片（個）中每片（個）釋放量均應(yīng)不大于標(biāo)示量的10％，否則做下步試驗。②另取6片（個）測試，初復(fù)試的12片（個）平均釋藥量不得大于標(biāo)示量的10％，每片（個）的釋藥量不得大于標(biāo)示量的25％，否則做下步試驗。③另取12片（個）測試，初復(fù)試的24片（個）的平均釋藥量，不得大于標(biāo)示量的10％，每片（個）的釋藥量不得大于標(biāo)示量的25％。緩沖液中釋放量：除另有規(guī)定，限度Q為75％，Q值是酸中釋放量和緩沖液中釋放量的總和。按下面三個步驟進(jìn)行測試，凡符合其中一個步驟的要求，即判為符合規(guī)定。①6片（個）中的每片（個）在規(guī)定時間測得的釋放量按標(biāo)示量計算，應(yīng)不低于Q＋5％，否則做下步試驗。②另取6片（個）測試，初復(fù)試的12片（個）在規(guī)定時間測得的平均釋藥量應(yīng)不低于Q值，并不得有低于Q－15％者，否則做下步試驗。③另取12片（個）測試，初復(fù)試的24片（個）在各規(guī)定時間測得的平均釋藥量應(yīng)不低于Q值，低于Q－15％者不得多于2片（個），并不得有低于Q－25％者。
　　以上結(jié)果判斷中所示的Q值，5％，10％，15％，25％是指相對于標(biāo)示量的百分率（％）。
　　透皮給藥系統(tǒng)（TDS）：按下面三個步驟進(jìn)行測試，凡符合其中一個步驟的要求，即判為符合規(guī)定。①供試品6片（個）各規(guī)定時間測得的釋藥量應(yīng)在規(guī)定范圍內(nèi)，若不符合，做下步試驗。②另取6片（個）測試，初復(fù)試的12片（個）在各規(guī)定時間測得的平均釋藥量應(yīng)在規(guī)定范圍內(nèi)，并不得有超過規(guī)定范圍10％者。若不符合，做下步試驗。③另取12片（個）測試，初復(fù)試的24片（個）在各規(guī)定時間測得的平均釋藥量應(yīng)在規(guī)定范圍內(nèi)，超出規(guī)定范圍10％者不得多于2片（個），并不得有超出規(guī)定范圍20％者。
　　以上結(jié)果判斷中所示的10％，20％是指相對于規(guī)定范圍上下邊界平均值的百分率（％）。
3.3　英G藥典1998年版
3.3.1　溶出度測定：6片（個）中每片（個）的溶出量按標(biāo)示量計算，均應(yīng)不低于規(guī)定限度（Q），除另有規(guī)定，Q為標(biāo)示量的70％。如有1片（個）低于限度，應(yīng)另取6片（個）復(fù)試，均應(yīng)符合規(guī)定。供試品的取用量如為2片（個）或更多時，計算每片（個）的溶出量，均不得低于規(guī)定限度，除另有規(guī)定，Q為標(biāo)示量的70％，不再復(fù)試。
3.3.2　透皮貼劑的釋放度：判定結(jié)果未作統(tǒng)一規(guī)定。英G藥典認(rèn)為對于各不同廠家生產(chǎn)的品種繁多的緩釋、控釋制劑，很難給出能正確評價其產(chǎn)品藥物釋放情況的單一標(biāo)準(zhǔn)，故未作統(tǒng)一規(guī)定。
　　由比較可見，三G藥典在結(jié)果判定中差異較大，在藥品檢驗過程中，我們應(yīng)注意區(qū)別。
4　小　結(jié)
　　通過以上對三G藥典溶出度、釋放度方法進(jìn)行簡述和比較，可以看出：在儀器裝置和測定方法上，各G越來越趨于統(tǒng)一。如英G藥典將試驗樣品數(shù)由5改為6。但三G藥典在內(nèi)容上還有很多差異并各有特色。美G藥典比較開放，對新技術(shù)、新方法的應(yīng)用處于較**的地位，而英G藥典態(tài)度較為謹(jǐn)慎，中G藥典則具有中G特色。在結(jié)果判定上，三G藥典差異較大，各G有自己的習(xí)慣做法，需要引起藥物分析工作者的注意。尤其是涉及到進(jìn)口藥品復(fù)核、委托檢驗、進(jìn)口樣品考核及我G藥品出口前檢驗時，更需注意三G藥典的差別。
　　經(jīng)過幾十年的研究和發(fā)展，溶出度和釋放度檢查法越來越成熟，已經(jīng)成為制劑質(zhì)量控制的重要手段。因為溶出度和釋放度檢查可以反映主藥的晶型、粒度、處方組成、輔料品種和性質(zhì)、生產(chǎn)工藝的差異，已經(jīng)有越來越多的制劑都要做溶出度或釋放度試驗。除了作為一般質(zhì)量控制方法外，溶出度和釋放度試驗有時也視為評價各種制劑生物利用度的體外方法。因此，除了已有的儀器方法外，各G都大力發(fā)展新的、能更好模擬制劑在體內(nèi)溶出、釋放過程的儀器。在這一方面，美G藥典顯示出其獨特的超前意識。美G藥典23版中，在藥物釋放度項下詳盡描述和推薦使用的儀器，現(xiàn)版（24版）的各論中幾乎都有應(yīng)用實例。對于G外藥廠針對自己產(chǎn)品（如各種緩釋制劑、透皮貼劑等）開發(fā)的溶出度和釋放度測定用裝置和方法，美G藥典都能及時評價和收載。另外，還有部分的儀器和方法也用于溶出度和釋放度的檢查，如轉(zhuǎn)瓶法（rotating bottle method）等，但尚未收載于任何一G藥典中。故對緩釋、控釋、透皮給藥等新型制劑系統(tǒng)，如何能更準(zhǔn)確有效地監(jiān)控其藥物釋放過程，仍是一個有待深入研究和完善的課題。
許鳴鏑（中G藥品生物制品檢定所，北京 100050）
胡琴（北京市藥品檢驗所，北京 100035）