摘要  自行設(shè)計(jì)組裝了一套可以同時(shí)測(cè)定復(fù)方藥劑的全自動(dòng)藥物溶出度測(cè)定儀。該儀器由光學(xué)檢測(cè)系統(tǒng)（由光源、流動(dòng)型吸收池，小型光譜儀組成）、自動(dòng)進(jìn)樣系統(tǒng)、控制與數(shù)據(jù)處理系統(tǒng)和機(jī)械攪拌系統(tǒng)4部分組成。光學(xué)系統(tǒng)的檢測(cè)器是線陣電荷耦合器件（CCD），故可進(jìn)行同時(shí)全光譜采集。數(shù)據(jù)處理部分采用了自行設(shè)計(jì)的基于徑向基函數(shù)的人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行濃度預(yù)測(cè)。用本裝置對(duì)市售復(fù)方藥劑魯南貝特進(jìn)行的溶出度測(cè)量表明，測(cè)量的精密度高，準(zhǔn)確度較高，分析速度快，樣品無(wú)需前處理。

　　關(guān)鍵詞  溶出度測(cè)定儀，魯南貝特，徑向基人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)

　　1  引言

　　藥物溶出度直接影響藥物在體內(nèi)的吸收和利用，是評(píng)價(jià)藥物質(zhì)量的一個(gè)重要的內(nèi)在指標(biāo)。在藥物生產(chǎn)檢驗(yàn)、臨床療效考察及藥品穩(wěn)定性檢驗(yàn)、新藥研制、處方篩選、工藝改進(jìn)等眾多場(chǎng)合都需要考察這一指標(biāo)。長(zhǎng)久以來(lái)，在藥物溶出度檢測(cè)*域所用的方法，主要靠手動(dòng)從溶出儀中抽提藥液，過(guò)濾后，用紫外分光光度法[1,2]、HPLC[3]、流動(dòng)注射分析[4]等方法進(jìn)行檢測(cè)。目前商品化的溶出度儀，普遍采用的檢測(cè)方法是用掃描式紫外可見(jiàn)分光光度法，所用的溶出度測(cè)定方法自動(dòng)化程度不高，手動(dòng)操作較多，存在費(fèi)時(shí)、費(fèi)力、測(cè)量滯后、操作不方便等缺點(diǎn)，而且因?yàn)樵跍y(cè)量過(guò)程中由于人工操作步驟較多，這對(duì)操作人員在專業(yè)知識(shí)、技能及熟練程度上都要求較高?？陀^上，這種溶出度測(cè)定儀也不能同時(shí)測(cè)定多組分藥物的溶出度。隨著大量中藥復(fù)方藥劑的出現(xiàn)，對(duì)能快速同時(shí)測(cè)量多種藥物組分的溶出度的藥物溶出度儀提出了迫切的要求。本研究介紹了一種利用電荷耦合器件（CCD）作為檢測(cè)器的新型全自動(dòng)的藥物溶出度測(cè)定儀。由于本儀器沒(méi)有可動(dòng)部件，使得儀器的測(cè)量重現(xiàn)性較高，而且使用壽命長(zhǎng)。采用了人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的方法進(jìn)行數(shù)據(jù)模擬，樣品無(wú)需前處理，可快速又比較準(zhǔn)確地同時(shí)測(cè)得多種藥物的溶出情況，給復(fù)方藥劑的研制提供了一種更有力的手段。

 

　?。?nbsp; 實(shí)驗(yàn)部分

　　2.1  儀器與試劑

 

　　自行設(shè)計(jì)組裝的雙缸溶出儀;微孔濾器（80μm），氘燈，雙路流通池（自行設(shè)計(jì)）;蠕動(dòng)泵;光纖;HR2000小型光譜儀（美GOceanOptics公司）;UV240紫外可見(jiàn)分光光度計(jì)(日本島津公司)。撲熱息痛標(biāo)準(zhǔn)品、氯唑沙宗標(biāo)準(zhǔn)品（中G藥檢所）；魯南貝特（魯南制藥股份有限公司）;鹽酸(分析純)。

 

　　2.2  測(cè)量原理

 

　　大多數(shù)藥物結(jié)構(gòu)中都含有苯環(huán)，在240 nm~280 nm光譜區(qū)域有吸收?；谒幬镌谧贤鈪^(qū)（一般在210 nm~320 nm）有吸收，當(dāng)蠕動(dòng)泵把溶出杯中的藥液抽提到流通池中后，采集其在210 nm~400 nm處的光譜圖（可依不同藥物進(jìn)行調(diào)整），因?yàn)椴捎玫男⌒凸庾V儀（HR2000）所使用的檢測(cè)器為CCD，因此可以同時(shí)進(jìn)行全譜采集。利用采集的譜圖數(shù)據(jù)通過(guò)徑向基函數(shù)人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行預(yù)測(cè)。利用已知樣品進(jìn)行訓(xùn)練后，即可對(duì)未知樣品濃度進(jìn)行測(cè)定。

 

　　2.3  儀器結(jié)構(gòu)

 

　　2.3.1  儀器內(nèi)部整體結(jié)構(gòu)  圖1是儀器的結(jié)構(gòu)原理圖。儀器的工作流程：自動(dòng)進(jìn)樣系統(tǒng)把溶出杯中的藥液抽提到流通池中，光源發(fā)出的光和流通池中的藥液作用后經(jīng)過(guò)光纖到達(dá)小型光譜儀，由 

 

　　圖1  儀器內(nèi)部整體結(jié)構(gòu)（略）

 

　　Fig.1  Block diagram of the analyzer

 

　　A.光學(xué)系統(tǒng)（optical system）; B.自動(dòng)進(jìn)樣系統(tǒng)（autosampling system）; C.控制與數(shù)據(jù)處理系統(tǒng)（control and data dealing system）。

 

　　計(jì)算機(jī)采集譜圖，然后再利用matlab語(yǔ)言編制的徑向基函數(shù)人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。

 

　　2.3.2  儀器的光學(xué)系統(tǒng)  光源(氙燈)發(fā)出的光由凸透鏡匯聚,經(jīng)吸收池后照射到狹縫上，透過(guò)狹縫的光經(jīng)由凸透鏡匯聚后經(jīng)光纖到達(dá)小型光譜儀，經(jīng)分光后入射到線陣CCD檢測(cè)器上，CCD產(chǎn)生的光譜信號(hào)由計(jì)算機(jī)采集并處理。

 

　　2.3.3  儀器的自動(dòng)進(jìn)樣系統(tǒng)  圖2是儀器的自動(dòng)進(jìn)樣系統(tǒng)示意圖。自動(dòng)進(jìn)樣系統(tǒng)由蠕動(dòng)泵、微孔濾膜（80 μm）、雙通道流通池、溶出杯、步進(jìn)電機(jī)及泵管組成。蠕動(dòng)泵是整個(gè)進(jìn)樣系統(tǒng)的動(dòng)力源。在蠕動(dòng)泵的作用下溶出杯中的藥液由泵管經(jīng)過(guò)微孔濾膜到達(dá)流通池，**后藥液流回溶出杯。在經(jīng)過(guò)微孔濾膜時(shí)藥液中粒徑大于80 μm的未溶解藥物粒子均可被濾掉， 這就消除了因?yàn)榇罅Ｗ右鸬墓馍⑸溆绊?。蠕?dòng)泵轉(zhuǎn)速為30~120 r/min可調(diào)，進(jìn)樣速率為3~90 mL/min可調(diào)。流通池是由聚四氟乙烯和石英片構(gòu)成的（如圖3），其光程為2 mm，這樣小的光程可以防止因物質(zhì)吸收太強(qiáng)使得CCD檢測(cè)器無(wú)法測(cè)量的情況出現(xiàn)。雙路流通池可以在步進(jìn)電機(jī)（M）的帶動(dòng)下自動(dòng)轉(zhuǎn)換，交替進(jìn)行檢測(cè)。
  
　　圖2  儀器自動(dòng)進(jìn)樣系統(tǒng)示意圖（略）

 

　　Fig.2  Scheme of autosampling system

 

　　a.溶出杯（dissolution vessel）; b.微孔濾膜（micropore membrane）; c.雙路流通池（twochannel flow cell）; d.蠕動(dòng)泵（peristaltic pump）。 

 

　　圖3  流通池示意圖（略）

 

　　Fig.3  Scheme of flow cell

 

　　2.3.4  數(shù)據(jù)處理系統(tǒng)  數(shù)據(jù)處理系統(tǒng)采用matlab編制的徑向基函數(shù)人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。利用已知樣品對(duì)人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行訓(xùn)練，訓(xùn)練時(shí)的輸入矩陣為已知配比、已知濃度的樣品的光譜矩陣，訓(xùn)練的目標(biāo)矩陣為已知濃度。利用訓(xùn)練好的人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行未知樣品的預(yù)測(cè)，其輸入矩陣為未知藥液的光譜矩陣，輸出矩陣為預(yù)測(cè)濃度矩陣。
    
　　3 實(shí)際樣品分析

 

　　3.1  紫外吸收光譜

 

　　魯南貝特(又名復(fù)方氯唑沙宗)，是一種肌肉松弛及鎮(zhèn)痛藥。其有效成分為氯唑沙宗和對(duì)乙酰氨基酚，含量分別為125 mg和150 mg。分別配置濃度為5 mg/L和6 mg/L的氯唑沙宗和對(duì)乙酰氨基酚溶液，在220~340 nm處測(cè)定其紫外吸收光譜(圖4)。 

 

　　圖4  氯唑沙宗和對(duì)乙酰氨基酚的吸收光譜（略）

 

　　Fig.4  Spectra of chlorzoxazone and paracetamol

 

　　3.2  神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的訓(xùn)練

 

　　按表1中氯唑沙宗和對(duì)乙酰氨基酚的配比,加入處方量輔料，利用本裝置的光學(xué)檢測(cè)系統(tǒng)進(jìn)行光譜測(cè)量，采集7組數(shù)據(jù)作為輸入矩陣，其相應(yīng)的氯唑沙宗和對(duì)乙酰氨基酚濃度作為目標(biāo)矩陣對(duì)人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行訓(xùn)練。

 

　　表1  合成藥物濃度（略）

 

　　Table 1  Concentration of synthetic mixture

 

　　3.3  實(shí)際藥品的測(cè)量

 

　　取批號(hào)為040823的魯南貝特2片,采用G標(biāo)轉(zhuǎn)籃法測(cè)定其溶出度。溶劑為01 mol/L HCl溶液，轉(zhuǎn)速為100 r/min，溫度為37℃。分別于5、10、20、30、60 min時(shí)取樣5 mL，過(guò)濾，取濾液1 mL，置于50 mL容量瓶中，以01 mol/L NaOH溶液稀釋到刻度，用島津UV240紫外可見(jiàn)分光光度計(jì)測(cè)量其吸收度，計(jì)算溶出度并以此作為對(duì)比。再用本儀器進(jìn)行測(cè)量。兩者結(jié)果的對(duì)比如表2和表3所示。從表2和表3可以看到：本儀器具有較好的精密度。

 

　　表2  氯唑沙宗的溶出度測(cè)定值（略）

 

　　Tablet 2  Determination results of chlorzoxazone

 

　　表3  對(duì)乙酰氨基酚的溶出度測(cè)定值（略）

 

　　Table 3  Determination results of paracetamol

 

　　References

 

　　1  Cioffi F J, Abodou H M, Warren A T. J. Pharm. Sci., 1976, 65: 1234

 

　　2  Paul J G, Jung H C, Brian B, Brian B, Dwight S W. Anal. Chim. Acta, 1997, 345: 155~159

 

　　3  Giunchedi P, Scalia S, Maggi L, Conte U. Inter. J. Pharm., 1996, 130(1): 41~47

 

　　4  Legnerov  Z, Huclov  J, Thun R, Solich P. J. Pharm. & Biomed. Analysis, 2004, 34(1): 115~121

 

　　（吉林大學(xué)化學(xué)學(xué)院微分析儀器研究所，吉林省光譜分析儀器工程技術(shù)研究中心，長(zhǎng)春 130023）