一、FDA發(fā)布的口腔崩解片指導(dǎo)原則內(nèi)容介紹  1、背景介紹  

為提高藥物使用的方便性，解決特定適應(yīng)癥和特殊患者人群的用藥順應(yīng)性，制藥企業(yè)開(kāi)發(fā)了一類(lèi)只需放在舌面上就可以咽下的產(chǎn)品。該類(lèi)產(chǎn)品被設(shè)計(jì)為當(dāng)接觸唾液后能夠迅速崩解和溶解，而無(wú)需咀嚼、整片吞咽或用水服用。這種給藥方式**初希望能對(duì)兒童患者、老年患者、吞咽困難患者以及服藥順應(yīng)性差的患者（如精神失?；颊撸?lái)益處。  

1998年，F(xiàn)DA的CDER命名標(biāo)準(zhǔn)委員會(huì)根據(jù)對(duì)早期該類(lèi)產(chǎn)品的審評(píng)情況，**將該類(lèi)產(chǎn)品定義為一種新的劑型——口腔崩解片（Orally disintegrating tablet，ODT）。其定義如下：口腔崩解片是一種含藥的固體制劑，當(dāng)放在舌面上時(shí)，可以迅速地、通常在幾秒鐘內(nèi)崩解。  

早期開(kāi)發(fā)的該類(lèi)產(chǎn)品的特點(diǎn)包括片重低、尺寸小、所含組分溶解性好以及崩解迅速，這些特點(diǎn)支持這類(lèi)產(chǎn)品的使用目的。  

然而，當(dāng)后續(xù)的制藥企業(yè)使用不同的生產(chǎn)技術(shù)和方法生產(chǎn)出另外的產(chǎn)品時(shí)，許多后續(xù)產(chǎn)品顯示出與早期產(chǎn)品較大的變異性。由于這些產(chǎn)品特性的變化可能會(huì)對(duì)其特定用途的適用性產(chǎn)生影響，因而FDA提出了該針對(duì)制藥企業(yè)的指導(dǎo)原則。  2、討論  

該指導(dǎo)原則中給出的建議是基于該類(lèi)產(chǎn)品**初定義的目的以及CDER對(duì)采用該劑型的NDAs和ANDAs申請(qǐng)的經(jīng)驗(yàn)做出的。FDA針對(duì)申報(bào)單位遞交的申報(bào)資料進(jìn)行了調(diào)研，完成了一篇文獻(xiàn)綜述，并收集了實(shí)驗(yàn)室研究的信息，結(jié)果顯示：盡管這些產(chǎn)品的崩解時(shí)間在幾秒鐘到1分鐘以上，但jue大多數(shù)產(chǎn)品的崩解時(shí)間皆在大約30秒鐘或更少。代表了不同生產(chǎn)技術(shù)、不同尺寸和片重以及不同崩解方法的多種產(chǎn)品表明相對(duì)快速的崩解時(shí)間較易實(shí)現(xiàn)。  

標(biāo)稱(chēng)為口腔崩解片的產(chǎn)品必須與該類(lèi)產(chǎn)品的特征相匹配（在唾液中迅速崩解，無(wú)需咀嚼或服用時(shí)使用液體）?；?*初產(chǎn)品的基本原則和CDER的經(jīng)驗(yàn)，F(xiàn)DA建議：除**初的定義外，口腔崩解片應(yīng)被看作一種能在口腔中迅速崩解的固體口服制劑，當(dāng)使用USP崩解時(shí)限實(shí)驗(yàn)方法或其他方法時(shí)，體外崩解時(shí)間應(yīng)在大約30秒鐘或更短。盡管30秒的數(shù)值是一個(gè)期望的結(jié)果，但FDA無(wú)意將其作為區(qū)分口腔崩解片和其他片劑的特性。  

FDA建議，當(dāng)開(kāi)發(fā)該類(lèi)品種時(shí)，應(yīng)將該類(lèi)劑型的特點(diǎn)（在唾液中迅速崩解，無(wú)需咀嚼或服用時(shí)使用液體）作為該類(lèi)劑型開(kāi)發(fā)時(shí)shou先需要考慮的點(diǎn)。終產(chǎn)品應(yīng)能滿足以上這些特點(diǎn)，而不能僅僅因?yàn)檫@類(lèi)產(chǎn)品可以在口中達(dá)到**終崩解就將其標(biāo)稱(chēng)為口腔崩解片。例如，當(dāng)片子的崩解時(shí)間超過(guò)30秒或服用時(shí)需要液體時(shí)，應(yīng)考慮將其制成咀嚼片或普通片，而不是制成口腔崩解片。  

在制劑開(kāi)發(fā)時(shí)另外需要考慮的參數(shù)是片子大小、片重、組分的溶解性以及這些因素對(duì)該類(lèi)產(chǎn)品開(kāi)發(fā)目的的影響。雖然口腔崩解片的定義中未包含片子大小、片重，但申報(bào)單位應(yīng)考慮大型片對(duì)患者安全性和使用順應(yīng)性的影響。FDA推薦的片重為不超過(guò)500mg。如果超過(guò)這個(gè)限度，則標(biāo)稱(chēng)為口腔崩解片的大型片中組分溶解的程度（如：藥片中的殘?jiān)枰盟?huì)對(duì)患者的接受度產(chǎn)生影響。  3、崩解實(shí)驗(yàn)  

確定一個(gè)產(chǎn)品是否為口腔崩解片的一個(gè)方面是測(cè)定該產(chǎn)品的崩解時(shí)間。崩解時(shí)間的測(cè)定似乎具有方法相關(guān)性。崩解時(shí)限的測(cè)定方法有多種，一些方法具有更好的區(qū)分性。為保持方法的標(biāo)準(zhǔn)化和一致性，F(xiàn)DA推薦采用USP中崩解時(shí)限的測(cè)定方法。但如果其他的方法能證明與USP的方法具有一致性，則也可以用于崩解時(shí)間的測(cè)定。  

二、FDA指導(dǎo)原則與我G的相關(guān)技術(shù)要求的比較  1、G內(nèi)的技術(shù)要點(diǎn)  

我G約在2001年左右出現(xiàn)口腔崩解片的申報(bào)，藥審中心對(duì)該新劑型十分重視，在2002年～2004年多次召開(kāi)**咨詢會(huì)和部間協(xié)調(diào)會(huì)，對(duì)該劑型的特點(diǎn)及質(zhì)量控制等技術(shù)要求進(jìn)行了深入討論。在深入討論的基礎(chǔ)上**終確定了如下幾個(gè)質(zhì)控要點(diǎn)：口腔崩解片的崩解時(shí)間應(yīng)在1分鐘內(nèi)，介質(zhì)**用水，用量應(yīng)小于2ml，溫度37℃，崩解方法采用靜態(tài)法，另外還對(duì)崩解后殘?jiān)牧６冗M(jìn)行了控制，要求崩解后殘?jiān)牧６刃∮诜稚⑵?10μm的限度。此外，還建議同時(shí)進(jìn)行志愿者人體適用性實(shí)驗(yàn)，以進(jìn)一步確定體外崩解方法的可行性。對(duì)于難溶性藥物，還要求進(jìn)行溶出度的考察。  2、關(guān)于片重  

從FDA頒布的該指導(dǎo)原則初稿中我們可以看出，我G和FDA在對(duì)該劑型的目的和整體要求上具有一致性，開(kāi)發(fā)該類(lèi)制劑的目的都是方便患者使用，提高使用的順應(yīng)性。但在一些細(xì)節(jié)的要求上略有不同。如在FDA的指導(dǎo)原則中，F(xiàn)DA對(duì)該類(lèi)制劑的片重進(jìn)行了限制，要求總片重不超過(guò)500mg。經(jīng)文獻(xiàn)調(diào)研，該類(lèi)藥物中主藥規(guī)格一般在零點(diǎn)幾mg到100mg左右，jue大多數(shù)主藥的規(guī)格皆在幾mg到幾十mg。而當(dāng)初藥審中心在進(jìn)行技術(shù)要求的討論時(shí)雖然也要求片重盡量低，但由于已對(duì)崩解后殘?jiān)牧竭M(jìn)行了控制，因而在目前的技術(shù)要求中未對(duì)片重做具體的要求。是否對(duì)片重進(jìn)行控制有待進(jìn)一步的討論。  3、關(guān)于處方組成  

在處方組成方面，雖然指導(dǎo)原則中指出需要考慮處方中各組分（Components，主成分和輔料）的水溶性，但經(jīng)文獻(xiàn)調(diào)研，在美G上市和正在申報(bào)的口腔崩解片中無(wú)論主藥的水溶性好的和水溶性差的皆有成功的例子。如佐米曲普坦口腔崩解片（ZOMIG-ODT）、昂丹司瓊口腔崩解片（ZOFRAN-ODT）等，主藥的水溶性皆較好；而氯氮平口腔崩解片（FazaClo-ODT）、奧氮平口腔崩解片.

（ZYPREXA-ODT）等則水溶性較差?？梢?jiàn)，無(wú)論主藥的水溶性高低，都可以被開(kāi)發(fā)為口腔崩解片。但處方中的輔料一般多采用水溶性較好的輔料。調(diào)研顯示，甘露醇、乳糖等水溶性輔料及羥丙甲纖維素、微晶纖維素等在水中溶脹性較好的輔料是G外上市的口腔崩解片中的常用輔料。我G的技術(shù)要求未對(duì)處方中輔料的水溶性進(jìn)行限制，實(shí)際申報(bào)中一般也多采用水溶性較好的輔料，但也有的申報(bào)資料采用水不溶性的輔料，這可能是造成終產(chǎn)品服用時(shí)有沙礫感的一個(gè)原因。建議申報(bào)單位在進(jìn)行處方篩選時(shí)對(duì)輔料的種類(lèi)進(jìn)行進(jìn)一步關(guān)注。  4、關(guān)于崩解時(shí)限要求  

關(guān)于崩解時(shí)間的限度，F(xiàn)DA推薦采用USP中的通用崩解儀和測(cè)定方法（動(dòng)態(tài)法，且未對(duì)崩解介質(zhì)的量進(jìn)行限制，采用與普通片劑相同的條件），限度要求在30秒左右。我G則根據(jù)該類(lèi)產(chǎn)品的特點(diǎn)，不推薦采用通用的崩解儀，方法為靜態(tài)法，且根據(jù)口腔的特點(diǎn)對(duì)介質(zhì)的用量進(jìn)行了限制。從二者比較來(lái)看，我G的技術(shù)要求是根據(jù)產(chǎn)品的特點(diǎn)制定的，更具有針對(duì)性，但目前尚未實(shí)現(xiàn)試驗(yàn)設(shè)備和操作的標(biāo)準(zhǔn)化，操作也略顯繁瑣；FDA的要求在操作的方便性和標(biāo)準(zhǔn)化方面較好，但質(zhì)控上未充分體現(xiàn)出口腔崩解片的特點(diǎn)。此外，我G的技術(shù)要求中建議進(jìn)行人體志愿者試驗(yàn)，而FDA的指導(dǎo)原則中未提及志愿者體內(nèi)試驗(yàn)。  

關(guān)于口腔崩解片的技術(shù)要求，不同的G家目前還有差別，F(xiàn)DA頒布的該指導(dǎo)原則初稿對(duì)該類(lèi)產(chǎn)品的開(kāi)發(fā)及技術(shù)審評(píng)具有一定的參考意義，但G內(nèi)申報(bào)單位在進(jìn)行具體的研究時(shí)仍建議參照目前已有的技術(shù)要求和規(guī)范進(jìn)行。