溶出度系指藥物從片劑或膠囊劑等固體制劑在規(guī)定的溶出介質(zhì)中溶出的速度和程度，是一種模擬口服固體制劑在胃腸道中的崩解和溶出的體外試驗方法。它是評價藥物制劑質(zhì)量的一個重要指標(biāo)。 

    一個完整的溶出度方法驗證主要包括以下內(nèi)容：（1）溶出介質(zhì)及介質(zhì)體積的選擇；（2）溶出方法（轉(zhuǎn)籃法與槳法）及其轉(zhuǎn)速的選擇；（3）溶出量測定方法的驗證，（4）溶出度均一性試驗（批內(nèi)）、重現(xiàn)性試驗（批間）等。審評中發(fā)現(xiàn)提供溶出度方法驗證資料往往不全，應(yīng)引起申報單位注意。     （一）溶出度測定方法的選擇 

    溶出度測定方法的選擇包括溶出介質(zhì)及介質(zhì)體積的選擇、溶出方法（轉(zhuǎn)籃法與槳法）及其轉(zhuǎn)速的選擇。根據(jù)《化學(xué)藥物質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)建立的規(guī)范化過程技術(shù)指導(dǎo)原則》，溶出介質(zhì)通常采用水、0.1mol/L鹽酸溶液、緩沖液（pH值3～8為主）。對在上述溶出介質(zhì)中均不能完全溶解的難溶性藥物，可加入適量的表面活性劑，如十二烷基硫酸鈉等。檢查方法轉(zhuǎn)籃法以100轉(zhuǎn)/分鐘為主；槳法以50轉(zhuǎn)/分鐘為主。 

    應(yīng)該注意的是（1）溶出介質(zhì)的體積需使藥物符合漏槽條件，大杯法（**、二法）常用體積為500～1000ml，小杯法（第三法）常用體積為100～250ml。部分品種為滿足在溶出量測定時藥物濃度的需要，可采用低于上述限度范圍的溶劑。（2）介質(zhì)、方法、轉(zhuǎn)速的選擇一般根據(jù)溶出曲線測定結(jié)果確定。部分資料簡單地通過比較主藥在各溶劑中的溶解度來選擇溶出介質(zhì)，我們認(rèn)為相同的溶劑可能會導(dǎo)致對不同制劑溶出行為的差異，且工藝的選擇、輔料的加入能改變主藥在不同溶劑中的溶解行為，故僅考慮溶解度是不適合的；部分資料根據(jù)單點測定結(jié)果進(jìn)行方法和轉(zhuǎn)速選擇，如鹽酸左旋多巴甲酯片申報資料中采用籃法100rpm和槳法75rpm比較，結(jié)果45min溶出均大于95％，故選擇槳法75rpm測定溶出度，單點測定不能很好區(qū)分不同處方和生產(chǎn)工藝的溶出情況，也影響溶出拐點的確定，故不合適；考慮今后大生產(chǎn)工藝，申報單位確定溶出度檢查方法中常采用高轉(zhuǎn)速或延長取樣時間，取樣時間與溶出曲線的拐點位置相距較遠(yuǎn)，導(dǎo)致溶出度測定區(qū)分能力不明顯，溶出度取樣時間常選擇溶出曲線的拐點處后推10～20分鐘，如果時間較長或太短，可通過適當(dāng)提高或減低轉(zhuǎn)速等手段重新測定溶出曲線。（3）如是仿制已有G家標(biāo)準(zhǔn)的藥品，則應(yīng)與被仿制的制劑進(jìn)行溶出曲線比對，并對相似性進(jìn)行評價，評價方法建議采用f2因子法。溶出曲線中溶出介質(zhì)除采用已確定溶出度檢查中的溶出介質(zhì)外，還應(yīng)選擇水、0.1mol/L鹽酸溶液、pH3.8醋酸鹽緩沖液、6.8磷酸鹽緩沖液及pH7.2～7.4磷酸鹽緩沖液進(jìn)行溶出曲線比對。（4）重現(xiàn)性試驗（批間均一性）是考察制劑工藝穩(wěn)定性及溶出度方法重復(fù)性的一項重要指標(biāo)，建議采用對三批樣品進(jìn)行均一性考察。     （二）溶出量測定方法的驗證 

    溶出量測定常同含量測定，采用HPLC、UV方法。如溶出量測定所用的溶劑（溶出介質(zhì)）與含量測定的溶劑不一致，溶出量測定濃度與含量測定濃度不一致，溶出度測定制劑為膠囊劑或需去除糖衣、薄膜衣后測定含量的片劑，則均需重新進(jìn)行溶出量測定方法驗證。 

    根據(jù)中G藥典附錄藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)分析方法驗證指導(dǎo)原則（附錄XIX A）溶出度測定方法的驗證與含量測定相同，包括準(zhǔn)確度（回收率）、精密度、專屬性（輔料、膠囊殼等的干擾試驗）、線性和耐用性等。 

    應(yīng)該注意的是（1）溶出量測定方法學(xué)驗證中范圍與含量測定不同。含量測定范圍為測試濃度的80％～120％（回收率高、中、低常設(shè)為80％、100％、120％），對于溶出度，范圍規(guī)定為限度的±20％（回收率高、中、低常設(shè)為50％、限度濃度、100％）。（2）測定干擾2%以下可忽略不計，2～5%可考慮在限度上適當(dāng)提高，超過5%以上測定方法不可取，如是空膠囊產(chǎn)生的應(yīng)進(jìn)行囊殼的消除試驗。空膠囊常僅對UV測定有干擾，藥典規(guī)定如空膠囊干擾大于標(biāo)示量的25%，實驗無效，如干擾不大于標(biāo)示量的2% ,可忽略不計?？紤]膠囊殼的批次、來源不同，紫外吸收強度也各不相同，故干擾也常常不同。嚴(yán)格按照樣品測定的步驟，取6?？瞻啄z囊殼進(jìn)行試驗，工作量大，且由于干擾不一，會給測定結(jié)果帶來誤差。故空膠囊干擾較大時，建議采用HPLC法測定。如曾發(fā)現(xiàn)，氟康唑膠囊溶出度UV法測定，部分企業(yè)空白膠囊干擾可達(dá)20％，嚴(yán)重影響數(shù)據(jù)的真實性，建議改為HPLC法測定。     （三）濾膜吸附的驗證 

    取樣過濾時，可能存在損失，故需進(jìn)行濾膜吸附的驗證，大部分資料未進(jìn)行該項試驗。 

    中G藥典溶出度測定法對微孔濾膜的規(guī)定為“濾孔應(yīng)不大于0.8μm，并使用惰性材料制成的濾器，以免吸附活性成分或干擾分析測定”。工作中常用濾膜有水系和有機系兩種，濾膜孔徑0.45μm、0.80μm。水系微孔濾膜通常為混合纖維素酯濾膜(WX)，不耐酸、堿、有機溶劑。使用前常需進(jìn)行漂洗（水浸）處理，防止濾膜使用時未壓緊有氣泡入內(nèi)，同時水浸也為了使膜充分溶脹，現(xiàn)有針式混合纖維素酯過濾器，可直接使用。有機系微孔過濾膜有尼龍（N6、N66）濾膜、聚偏氟乙烯（PVDF）濾膜、聚四氟乙烯（PTFE）濾膜等，也有針式過濾器，上述濾膜具有顯親水性，使用前不需預(yù)先濕潤，幾乎能與全部溶出介質(zhì)相容，無纖維脫落等優(yōu)點，但由于價格昂貴使用單位較少。 #p#分頁標(biāo)題#e#

    判定吸附與否的方法可采用：(1)取溶出液過濾，舍去不同體積的初濾液后測定，觀察響應(yīng)值的變化，了解被測藥物與濾膜的吸附情況。(2)取樣后，一部分不過濾，直接采用高速離心，取上清液測定。另一部分采用過濾法，取所得的續(xù)濾液測定，考察兩者間測定數(shù)據(jù)的差異。(3)取對照品溶液，經(jīng)濾膜過濾后，與原溶液進(jìn)行比較，觀察測定前后數(shù)據(jù)的變化。 

    發(fā)生吸附的品種往往是主藥均難溶于水（如他克莫司），制成制劑時一般需進(jìn)行微粉化等處理，使原料藥粒徑變小，比表面能變大，靜電吸附能力增強，故與濾膜的吸附作用明顯；一些小規(guī)格制劑（如非那雄胺片）溶出液中主藥濃度低，達(dá)到飽和所需的初濾液體積大大增加，干擾也較大。一般認(rèn)為吸附量在2%以下時可忽略不計，超過2%建議或在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中明確注明濾膜規(guī)格或濾膜預(yù)處理方法（如煮沸1.5 h）、增加初濾液量（常規(guī)為5ml）或規(guī)定樣品高速離心后取上清液測定。     （四）其他 

    溶出度方法驗證除按規(guī)定的條件外，還應(yīng)注意介質(zhì)的脫氣、溫度控制，以及取樣位置等考察。介質(zhì)的脫氣中G藥典規(guī)定必須進(jìn)行，美G藥典不作硬性規(guī)定，一般認(rèn)為介質(zhì)是否脫氣對籃法影響較大，故美G藥典規(guī)定不停止轉(zhuǎn)動，用惰性物體靠在轉(zhuǎn)籃外壁及底部摩擦使氣泡破裂排去。使用槳法時，因樣品的位置不如轉(zhuǎn)籃法固定，使得檢查結(jié)果可能產(chǎn)生較大的差異，故必要時需進(jìn)行兩種方法的比較。