**章 緒論

 

近年來, 維生素B12的研究受到了G內(nèi)外醫(yī)藥界的重視，由于其價格低廉，在廣大的中小城鎮(zhèn)有著穩(wěn)定的銷售市場，維生素B12系列產(chǎn)品的擴產(chǎn)發(fā)展，應(yīng)在提高維生素B12的技術(shù)含量、生產(chǎn)水平和技術(shù)經(jīng)濟指標(biāo)的基礎(chǔ)上，采取競爭有序的良性發(fā)展。 應(yīng)注重工藝改革，采用新技術(shù)、新方法、新設(shè)備，提高產(chǎn)品的收率。另外，應(yīng)加大維生素B12的開發(fā)。在生產(chǎn)環(huán)節(jié)上注重提高產(chǎn)品質(zhì)量，降低生產(chǎn)成本，從而降低藥價，讓利于民，提高產(chǎn)量和市場競爭力，這也是項目決策的重要組成部分。

 

一. 維生素B12片簡介

 

1.藥品名稱以及通用名：維生素B12片，其化學(xué)名為Coα-[α-(5，6二甲基苯并

咪唑基)]—Coβ氰鈷酰胺。

2.藥品性狀：本品為糖衣片，除去糖衣后顯粉紅色。

3.藥理作用：維生素B12在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為甲基鈷胺和輔酶B12產(chǎn)生活性，甲基鈷胺參與葉酸代謝，缺乏時妨礙四氫葉酸的循環(huán)利用，從而阻礙胸腺嘧啶脫氧核苷酸的合成，使DNA合成受阻，血細胞的成熟分裂停滯，導(dǎo)致巨幼細胞貧血；輔酶B12促進脂肪代謝的中間產(chǎn)物甲基丙二酰輔酶A轉(zhuǎn)變成琥珀酰輔酶A參與三羧酸循環(huán)，人體缺乏時引起甲基丙二酸排泄增加和脂肪酸代謝異常，同時影響神經(jīng)髓鞘脂類的合成及維持有鞘神經(jīng)纖維的正常功能，出現(xiàn)神經(jīng)損害的臨床癥狀。

4.功能主治：用于巨幼紅細胞性貧血。

5.用法用量：口服，一日25μg-100μg或隔日50μg-200μg分次服用或遵醫(yī)囑。

6.不良反應(yīng)：有低血鉀及高尿酸血癥等不良反應(yīng)報道。

7.注意事項：

a、利伯病(Leber′s disease)即家族遺傳性球后視神經(jīng)炎及抽煙性弱視癥。血清中維生素B12異常升高，如使用維生素B12治療可使視神經(jīng)萎縮迅速加劇，但采用羥鈷胺則有所裨益。

b、痛風(fēng)患者如使用本品，由于核酸降解加速，血尿酸升高，可誘發(fā)痛風(fēng)發(fā)作，應(yīng)加注意。 c、神經(jīng)系統(tǒng)損害者，在診斷未明確前，不宜應(yīng)用維生素B12，以免掩蓋亞急性聯(lián)合變性的臨床表現(xiàn)。

d、維生素B12缺乏可同時伴有葉酸缺乏，如以維生素B12治療，血象雖能改善，但可掩蓋葉酸缺乏的臨床表現(xiàn)；對該類患者宜同時補充葉酸，才能取得較好療效。

e、維生素B12治療巨幼細胞性貧血，在起始48小時，宜查血鉀，以便及時發(fā)現(xiàn)可能出現(xiàn)的嚴重低血鉀。

f、抗生素可影響血清和紅細胞內(nèi)維生素B12測定，特別是應(yīng)用微生物學(xué)檢查方法，可產(chǎn)生假性低值，在治療前后，隨訪測定血清維生素B12時，應(yīng)加注意【1】。

 

二. 維生素B12片市場現(xiàn)狀分析

 

維生素B12（氰鈷胺）是一種含鈷的水溶性維生素，為深紅色結(jié)晶或結(jié)晶粉末。維生素B12具有廣泛的生理作用，它參與體內(nèi)甲基轉(zhuǎn)換及葉酸代謝，促進神經(jīng)髓鞘中脂蛋白的形成，保持中樞神經(jīng)和外周有髓鞘神經(jīng)纖維的功能完整，參與廣泛的蛋白質(zhì)及脂肪代謝等。

近年來，G內(nèi)外市場對維生素B12的需求日益增長，我G生產(chǎn)和出口連年大幅增加，中G對維生素Ｂ12需求轉(zhuǎn)旺，平均年增幅超過兩位數(shù)。長期以來，維生素Ｂ12的臨床用藥量平穩(wěn)，沒有大的起伏。它還和其他維生素一起構(gòu)成多種維生素產(chǎn)品，做為OTC藥物、保健食品廣為銷售。如中G市場上的施爾康、善存、21金維它等各種中外品牌的產(chǎn)品，這方面用量也不小。目前維生素Ｂ12已列入中G基本醫(yī)療保險藥品目錄中的甲類品種。據(jù)統(tǒng)計，它在中G大城市醫(yī)院的用藥普及率已達到90%--100%。

維生素B12在臨床上主要用于治療惡性貧血，亦與葉酸合用于治療各種巨幼細胞貧血、抗葉酸藥引起的貧血及脂肪瀉等。它也用于治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病如神經(jīng)炎、神經(jīng)萎縮等，還用于治療肝臟疾病如肝炎、肝硬化等。

在G外，維生素B12除了用于醫(yī)藥方面，還大量應(yīng)用于動物飼料、營養(yǎng)補充劑和食品加工，如維生素強化面粉、再制食品、嬰兒食品等。美G市場上的維生素B12藥用約占40%，飼料用約占36%，食品用約占24%。

2010年維生素B12前三季度，我G維生素B12產(chǎn)量為13.74噸，同比增長63.39%。河北省維生素B12產(chǎn)量為8.67噸，同比增長23.62%，占全G生產(chǎn)總量的63.1%，與去年同期相比所占比重減少了20.3個百分點。#p#分頁標(biāo)題#e#

維生素B12的出口情況，如圖（1）2010年前三季度維生素B12出口2.48噸，同比下降62.92%，出口金額4382.3萬美元，同比增長33.54%。從出口值月度走勢來看，1—7月份基本呈現(xiàn)持續(xù)上揚的走勢，8月份大幅下跌，環(huán)比下降38.42%，9月份與8月份基本持平【3】【2】 。

圖（1）2010年前三季度河北省維生素B12出口值走勢圖

 

維生素B12出口市場排在前五位的分別是美G、印度、歐盟、日本和東盟。對上述市場的出口金額分別為1582.57萬美元、1146.76萬美元、418.61萬美元、327.92萬美元和200.01萬美元，同比分別增長16.07%、47.61%、19.85%、73.44%和52.39%。對上述市場的出口額占該產(chǎn)品出口總值的83.88%。美G、印度和歐盟是我省該產(chǎn)品的傳統(tǒng)出口市場和主要出口市場，全年出口金額占該產(chǎn)品出口總值的71.84%。前三季度我省維生素B12出口態(tài)勢良好，各大出口市場均出現(xiàn)不同幅度的增長。

 

三. 維生素B12片生產(chǎn)現(xiàn)狀分析

 

就生產(chǎn)而言，原有的生產(chǎn)工藝已不能適應(yīng)市場競爭的需要，因此，工藝處方的改進勢在必行。目前工藝處方中所存在的主要問題是脆碎度不合格和溶出度較低，生產(chǎn)中舊方案制完粒后shou先其細粉過多對壓片要求過高，出現(xiàn)的問題有裝量不穩(wěn)導(dǎo)致有些片超上限，或低于下限，壓片過程中甩細粉多，易造成浪費，且脆碎度在邊緣，溶出度過低藥效過低。生產(chǎn)的現(xiàn)狀導(dǎo)致成本的升高，對于人力，財力，物力，都是一種無須的浪費，對于吸濕性物一次制粒不成功，由于吸濕會導(dǎo)致粒度過硬無法壓片，使整批物料丟失。由于上述原因我就此方面進行了處方的改進，用**低的成本來改善上述問題。通過各種方法的比較，我認為使用不同的粘合劑（原有粘合劑為淀粉改用HPMC粘合劑粘度的增加將伴隨液體橋機械強度的增強而導(dǎo)致顆粒均勻）改變外加輔料的用量將影響到維生素B12片的溶出度，（選定3%羥甲纖維素為粘合劑, 2%羧甲基淀粉鈉為崩解劑，溶出度可達95%以上）。維生素B12片的脆碎度不夠,可以由以下幾方面來改善:

1、提高黏合劑的濃度或改用黏合性更強的黏合劑；

2、用更細的篩子治粒，24目篩網(wǎng)較20目可明顯提高脆碎度；

3、干燥溫度的不同將影響到它的脆碎度（濕顆粒的干燥：濕顆粒制成后，應(yīng)立即干燥，以免結(jié)塊或受壓變形。干燥溫度由原料性質(zhì)而定，一般以50～60℃為宜。一些對濕熱穩(wěn)定的藥物為縮短干燥時間，干燥溫度可適當(dāng)增高到80～100℃）這樣設(shè)計處方組成和工藝路線簡便易行，生產(chǎn)成本低，容易達到預(yù)期的實驗效果。從而轉(zhuǎn)入到大生產(chǎn)中應(yīng)用。從本質(zhì)上提高其在市場上的競爭力。

為此，我將“維生素B12片工藝處方的改進”做為題目。在此次論文中，我努力將生產(chǎn)實際中的問題和本改進聯(lián)系起來，使企業(yè)減少成本，提高物料利用率。我相信在以后的工作中會做地更好并開拓創(chuàng)新，使企業(yè)更好的發(fā)展，希望在此基礎(chǔ)上進行進一步的研究與改進。

第二章 維生素B12生產(chǎn)工藝處方

 

目前生產(chǎn)維生素B12片影響因素較大的是萃取度和溶出度，因此，為了解決維生素B12片由于處方不合理引起的脆碎度不合格和溶出度低問題，對維生素B12片進行了工藝處方設(shè)計。既要保證溶出度數(shù)值要高，又要保證脆碎度數(shù)值要低。為了解決這些問題，我選擇了兩條工藝路線：#p#分頁標(biāo)題#e#

一.路線一的主要原料及工藝 【4】

工藝一的用料：維生素B12，內(nèi)輔料，粘合劑E,外加輔料C（濃度1%）。

主要操作步驟：操作時，根據(jù)處方把主料和各種輔料加入制粒容器中，蓋上蓋，先攪拌混合2-3分鐘，待混合均勻后再分批加入粘合劑容液，在高速旋轉(zhuǎn)的攪拌器的作用下將物料翻動、混合，一般經(jīng)10-20分鐘即可得到較均勻的粒子。制粒完成后，將濕顆粒在不同溫度下進行干燥，**后過18目篩進行整粒。

二.路線二的主要原料及工藝

工藝二的用料：維生素B12，內(nèi)輔料，粘合劑F,外加輔料C（濃度2%）。

主要操作步驟：操作時，根據(jù)處方把主料和各種輔料加入制粒容器中，蓋上蓋，先攪拌混合2-3分鐘，待混合均勻后再分批加入粘合劑容液，在高速旋轉(zhuǎn)的攪拌器的作用下將物料翻動、混合，一般經(jīng)10-20分鐘即可得到較均勻的粒子。制粒完成后，將濕顆粒在不同溫度下進行干燥，**后過18目篩進行整粒。

按路線一、路線二處方及工藝分別連續(xù)進行多次實驗，對顆粒粒度分布情況進行對照如表1。

表1 顆粒粒度分布情況對照表

通過比較可以看出路線一的顆粒軟，細粉多，顆粒粗細分布不均勻，而路線二顆粒粗細比較均勻,基本上接近于正態(tài)分布,較為理想,60<G<32的顆粒由方法一的26.33%提高到47.57%，而120<G<80

 

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的顆粒由方法一的19.43%下降到5.33%，從根本上克服了由于顆粒不整齊，偏軟，細粉多的弊端，顆粒質(zhì)量大大提高。

三. 溶出度、脆碎度情況分析 【5】

表2 工藝路線表

 

按方法一、方法二處方及工藝路線分別連續(xù)實驗三個批次，對顆粒粒度分布情況、壓片、溶出度、脆碎度情況等進行分析總結(jié)，尋求**佳處方，提高產(chǎn)品的一次合格率。

實驗中使用不同的粘合劑，改變外加輔料的用量將影響到維生素B12片的溶出度，干燥溫度的不同將影響到它的脆碎度，這樣設(shè)計處方組成和工藝路線簡便易行，生產(chǎn)成本低，容易達到預(yù)期目標(biāo)。

對顆粒粒度分布情況的數(shù)據(jù)和圖表進行分析比較，可以看出方法二顆粒粗細比較均勻,基本上接近于正態(tài)分布,較為理想,60#<G<32#的顆粒 由方法一的26.33%提高到47.57%，而120<G<80的顆粒由

方法一的19.43%下降到5.33%，從根本上克服了由于顆粒不整齊，偏軟，細粉多的弊端，顆粒質(zhì)量大大提高。用高速壓片機分別對方法一、方法二的顆粒進行壓片，對它們的溶出度和脆碎度情況進行比較，由圖表和數(shù)據(jù)可以看出方法二的顆粒整齊、細粉少，顆粒粒度符合正態(tài)分布，適合于高速壓片機生產(chǎn)，對由方法二小試的片子進行加速實驗考察。三個月后的溶出度、脆碎度數(shù)據(jù)考察結(jié)果脆碎度平均值為0.31%，溶出度平均值為96.1%，這說明由方法二生產(chǎn)的片子，在有效期內(nèi)質(zhì)量穩(wěn)定，各項指標(biāo)均符合中G藥典2000年版及企業(yè)內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，因此，將方法二處方工藝向大生產(chǎn)推廣移植。 將方法二處方工藝向大生產(chǎn)推廣移植，對大生產(chǎn)結(jié)果中的顆粒粒度分布情況，溶出度、脆碎度情況進行統(tǒng)計，可以看出方法二工藝適合于生產(chǎn)，且質(zhì)量穩(wěn)定，重現(xiàn)性好。

 

通過分析討論得出：#p#分頁標(biāo)題#e#

1、路線一的顆粒流動性差，顆粒軟，細粉多，顆粒分布不均勻，高速壓片機壓片時甩細粉多，易造成浪費，且脆碎度在邊緣。

2、路線二的顆粒粒度符合正態(tài)分布，制粒操作簡單，適合高速壓片機生產(chǎn)，通過大量生產(chǎn)證明，溶出度、脆碎度均符合中G藥典及企業(yè)內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)，且質(zhì)量穩(wěn)定，操作易控制，包裝成品質(zhì)量優(yōu)級。

3.生產(chǎn)中使用不同的粘合劑，改變外加輔料的用量將影響到維生素B12片的溶出度，干燥溫度的不同將影響到它的脆碎度，這樣設(shè)計處方組成和工藝路線簡便易行，生產(chǎn)成本低，容易達到預(yù)期目標(biāo)。

4、大生產(chǎn)采用路線二工藝處方及工藝路線，通過大量生產(chǎn)證明，制粒易于操作，顆粒整齊、細粉少，適合于高速壓片機生產(chǎn)，甩細粉少，減少浪費，且易于包裝，有利于提高成品率，使產(chǎn)品一次合格率達100%。同時通過留樣及加速實驗考察，結(jié)果質(zhì)量穩(wěn)定，均符合企業(yè)內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)。

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