一、 溶出度測量方法
 
1.1轉(zhuǎn)籃法    籃法是通過固定制劑的位置過的盡可能重現(xiàn)的液-固接觸層。不足之處如制劑中的黏性物質(zhì)容易堵塞篩網(wǎng)；對溶出介質(zhì)中溶解氣體極其敏感以及當顆粒逸出網(wǎng)籃并浮在溶出介質(zhì)中時會造成流蘇的變動; 另外在試驗中發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)籃法還存在著一個較為實際的問題: 例如籃內(nèi)裝得較滿時，在儀器轉(zhuǎn)動過程中僅僅可以能使釋放的介質(zhì)與籃外層的部分相接觸，所以就常常不能較為客觀地反映出溶出規(guī)律。
1.2槳法   此方法克服了籃法的諸多不足。但是該方法對攪拌槳和溶出杯幾何尺寸的精度有相當高的要求，攪拌槳運動方向的微小改變都會引起溶出結(jié)果的變動，而這些結(jié)果的變動是可接受的。漿法具有極易導致樣品上浮的缺點。
1.3往復筒法   1995 年 USP 23 版收載了該法( 第3 法) ，應用于緩釋制劑，特別是小丸( 或微丸) 制劑的釋放度檢查。該儀器裝置采用兩端裝有篩網(wǎng)的透明中空圓筒。將樣品置于圓筒中并將兩端篩網(wǎng)緊固后，該裝置在置于水浴中并內(nèi)裝有溶出介質(zhì)的玻璃管中輕輕上下往復，解聚后的顆粒“懸浮”在往復運動的液流中。為部分模擬人體胃腸道環(huán)境，可用于存放不同 pH 介質(zhì)的一系列玻璃管作為溶出杯。往復筒法的優(yōu)點是所需介質(zhì)少，易于改變 pH、減少死時間以及避免降解等。用于緩控釋制劑溶出檢查。該儀器通常被稱為“Bio-Dis”，目前，Varian 和 Erwe-ka 等廠商提供了此種儀器。
1.4流池法( flow-through apparatus)   該方法就是將制劑置于樣品池中，溶出介質(zhì)在泵壓下通過流通池。該方法已經(jīng)列入 USP36 版的第 4 法和《歐洲藥典》( 第七版) 的官方標準，可用于籃法和槳法中有飽和度問題的藥物。用于片劑和包衣片、栓劑、軟膠囊、植入劑、微膠囊、粉末和顆粒等制劑溶出速率的測定。特別適用于緩釋制劑的檢測以及需要改變介質(zhì) pH 的溶出或釋放度的分析，還可為難溶性藥物提供恒定的漏槽條件。該方法具有與自動取樣技術(shù)的天然適配性。
二、影響溶出度結(jié)果的因素
2.1與流體動力學相關(guān)的因素 溶出介質(zhì)在攪拌過程中的流體動力學性質(zhì)的變化主要包括溶入介質(zhì)中的氣體、攪拌裝置位置、攪拌速度等變化。介質(zhì)中溶入的氣體在實驗過程中可能會形成小氣泡聚集在容器邊，攪拌旋轉(zhuǎn)軸表面和固體制劑的表面。若氣泡聚集在固體制劑的表面會使它們浮起或者阻止其與介質(zhì)接觸，從而會影響溶出結(jié)果。所以溶出介質(zhì)必須經(jīng)脫氣處理。溶出度儀需要保持水平、攪拌元件保證垂直，并與溶出杯的軸線間的偏離要小于 ±2 mm，否則會嚴重干擾流型，使溶出數(shù)據(jù)增加。轉(zhuǎn)速的變化與溶出速率之間基本是線性關(guān)系。同時，要求運轉(zhuǎn)時整套裝置保持平穩(wěn)，均不能產(chǎn)生明顯的晃動或振動( 包括裝置所處的環(huán)境) ，并以低攪拌為好，以便接近體內(nèi)情況。
2.2樣品取樣 取樣時間應按照品種各論中規(guī)定的取樣時間取樣。取樣的位置應在槳葉頂端**頁面的中點，距溶出杯內(nèi)壁 6 mm 處，原因是從藥物開始溶解到溶出完全，出現(xiàn)濃度梯度，濃度梯度與攪拌速度成反比，在靠近未溶解藥處，溶解了的藥物濃度**高，在攪拌較弱的地方濃度**低。因此，應避免在兩個極端取樣。取樣時間對于速釋制劑，試驗時間通常為 30 或60 min，采取單點取樣的方式。緩釋制劑通常需要**少 3 個取樣點。通過溶出度均一性試驗( 考察同一批樣品的溶出曲線) 和重現(xiàn)性試驗( 考察**少 3批樣品的溶出曲線) ，確定合理的溶出度測定取樣點和限度。為避免多次取樣造成的誤差，測定溶出曲線時取樣點不宜過多，通常為 5~6 個點，小規(guī)格的制劑因采用 100~250 mL 溶出介質(zhì)，所以溶出曲線一般可選 3~4 個時間點。限度應綜合考慮溶出曲線拐點和一般性要求。
2.3溶出介質(zhì) 溶出介質(zhì)是根據(jù)樣品的溶解度數(shù)據(jù)和劑量范圍進行選擇的，以滿足漏槽條件，漏槽條件規(guī)定溶出介質(zhì)的體積不能少于主藥形成飽和溶液所需體積的3倍量。溶出度檢查中溶出介質(zhì)**多使用的是水，其次是0.1mol·L-1鹽酸、緩沖液( pH 3~8) 、人工胃液或人工腸液。如果溶出介質(zhì)為鹽酸溶液等酸溶液，必須在水脫氣后冷卻**約 37 ℃時配制，若先配制再加熱脫氣，就會影響酸度; 若溶出介質(zhì)中含有有機溶劑，應在脫氣后配制; 若溶出介質(zhì)為緩沖液，應調(diào)節(jié) pH **規(guī)定值 ±0.05之內(nèi)。溶出介質(zhì)的體積需使藥物符合漏槽條件，一般一個劑量單位以溶劑900或1000mL為**普遍，規(guī)格較小時也可使用常用體積的1/2~3/4。
溶出介質(zhì)中常用的無機鹽或有機溶劑(乙醇或異丙醇等) 不同廠商的差異不明顯，但是，在試驗中必須用到的水，因為來源( 如采用的純化方式和過程) 不同，水的純度和 pH 值等指標可能存在差異，對某些品種的溶出度測定可能會導致測定結(jié)果的出現(xiàn)差異。
2.4轉(zhuǎn)速 各G藥典中收載的溶出度測定方法中的轉(zhuǎn)速，大部分在50~100 r·min-1。轉(zhuǎn)籃法以 100r·min-1為主; 槳法以 50 r·min-1為主。一般認為槳法50 r·min-1相當于轉(zhuǎn)籃法 100 r·min-1。轉(zhuǎn)速的設(shè)置與具體品種有關(guān)，通常，藥物制劑的溶出速度隨著轉(zhuǎn)速的增加而增大。轉(zhuǎn)速過快，可能會導致對不同制劑溶出行為的區(qū)分能力差，所以不推薦選擇過高轉(zhuǎn)速。轉(zhuǎn)速的選擇應以能區(qū)分不同處方和生產(chǎn)工藝的產(chǎn)品為宜，如確實需要選擇高轉(zhuǎn)速，應進行充分的驗證。
2.5濾膜吸附情況的考察 在溶出度測定中，為保證得到澄清的溶液，溶出液通常需要經(jīng)過濾膜濾過。試驗所用濾膜應該是惰性的，不能明顯吸附溶出液中的有效成分，也不能被溶出介質(zhì)溶出而干擾測定的物質(zhì)。因此在溶出度研究時，一定要shou先考察試驗所用濾膜對主成分是否有吸附。中G藥典 2010年版附錄中溶出度測定法對微孔濾膜的規(guī)定為“濾孔應不大于0.8um，并使用惰性材料制成的濾器，以免吸附活性成分或干擾分析測定”。判定吸附與否的方法可采用: ① 取溶出液過濾，舍去不同體積的初濾液后測定，觀察響應值的變化，了解被測藥物與濾膜的吸附情況。② 取樣后，一部分不過濾,直接采用高速離心，取上清液測定。另一部分采用過濾法，取所得的續(xù)濾液測定，考察兩者間測定數(shù)據(jù)的差異。③ 取對照品溶液，經(jīng)濾膜過濾后，與原溶液進行比較，觀察測定前后數(shù)據(jù)的變化。發(fā)生吸附的品種往往是難溶性藥物，制成制劑時一般需進行微粉化等處理，使原料藥粒徑變小，比表面能變大，靜電吸附能力增強，故與濾膜的吸附作用明顯; 一些小規(guī)格制劑(如左炔諾孕酮片) 溶出液中藥物濃度很低，達到飽和所需的初濾液體積大大增加，干擾也較大。一般認為吸附量在 2% 以下時可忽略不計，超過 2%建議或在質(zhì)量標準中明確注明濾膜規(guī)格或濾膜預處理方法(如煮沸1.5h) 、增加初濾液量( 常規(guī)為5mL) 或規(guī)定樣品高速離心后取上清液測定。
三、溶出度的測定方法
溶出度試驗中溶出度量的測定和計算是一個重要的環(huán)節(jié)，相對于早期的容量分析法以及比色法，現(xiàn)在使用**多的為紫外分光光度法和高效液相色譜法。紫外分光光度法操作簡單，儀器也容易得到，高效液相色譜法比其他方法專屬性強，測定的結(jié)果更精確，目前越來越多的新批復的藥物都是用高效液相色譜法測定溶出量。
四、溶出度儀的發(fā)展
目前，市場上所銷售的溶出度測定儀主要有:HTY2EU802 藥 物 溶 出 儀; 智 能 六 杯 溶 出 儀RCZ26B2; RCY28 型 智 能 藥 物 溶 出 度 測 定 儀;HTY2DS803 溶出自動取樣系統(tǒng); ZRC-6D，ZRC-8D，ZRC-6FT，ZRC-6ST，ZRC-8FT，ZRC-3，RC-3，RC-6，RC-8 等型智能溶出度測定儀，上述溶出度測定儀基本上都是基于轉(zhuǎn)漿法或轉(zhuǎn)籃法而設(shè)計，而根據(jù)溶解裝置的不同，檢查方法可有槳狀攪拌器法、轉(zhuǎn)籃法、流通池法、槳碟法、中池法、轉(zhuǎn)筒法和小杯法等。
隨著分析科學的發(fā)展，以“取樣分析”為代表的分析模式正在逐步發(fā)展為在線過程分析，其原因主要是“取樣分析”的模式具有人工取樣誤差、操作繁瑣以及會破壞樣品等缺點?；诖它c，瑞士、美、德、英等多家公司推出了藥物溶出儀蠕動泵 + 檢測儀的在線過程分析儀，蠕動泵將試液循環(huán)送入監(jiān)測器，實現(xiàn)在線自動分析，但是此類儀器存在管道吸附，洗滌困難以及數(shù)據(jù)滯后等問題，未能普及和推廣。1990年，美G漢森、德G Pharma Test 和中G新疆醫(yī)科大學相繼進行光纖藥物溶出度原位過程監(jiān)測儀的研發(fā)，實現(xiàn)了藥物溶出度的原位、實時、過程分析。